东方早报:侯健,探索骨髓瘤新疗法

东方早报:侯健,探索骨髓瘤新疗法

作者:肖蓓   责任编辑:   发布人:系统管理员   文章来源:   发布时间:2016-09-21  浏览次数:458

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  提起血液系统肿瘤,人们首先会想到白血病,其实,还有一种常见的恶性血液肿瘤——骨髓瘤,也严重侵害着人体健康。随着中国老龄化社会的到来和诊治水平的提高,老年人群多发性骨髓瘤的发病率呈上升趋势。
  第二军医大学长征医院血液内科教授侯健擅长血液系统肿瘤,尤其是多发性骨髓瘤的诊断与治疗。他对各种淋巴瘤和多发性骨髓瘤诊断、病情监测、化疗方案等有较深造诣,在贫血、出血性疾病以及血液肿瘤免疫治疗、造血干细胞移植、诱导肿瘤细胞凋亡等领域也有较深入的研究。
  近十年来,虽然骨髓瘤的疗效有了飞速进步,但是仍然不能解决复发的问题,达到治愈的目标仍然任重而道远。作为国际骨髓瘤工作组(IMWG)委员,侯健参与国际合作的“黑天鹅”计划,他说:“医学界仍然在不断探索研究骨髓瘤的生物学特性,寻找阻止复发的关键靶点,让骨髓瘤患者达到最大程度的缓解,减少复发率。也许十年、二十年后,能够走向治愈的目标。”

 骨髓瘤从何而来
 多发性骨髓瘤(MM)是一种恶性浆细胞病,其肿瘤细胞起源于骨髓中的浆细胞,而浆细胞是B淋巴细胞发育到最终功能阶段的细胞,是分泌免疫球蛋白的细胞。
 世卫组织(WHO)将多发性骨髓瘤归为B细胞肿瘤的一种,称为浆细胞骨髓瘤/浆细胞瘤。其特征为骨髓浆细胞异常增生伴有单克隆免疫球蛋白或轻链(M蛋白)过度生成,极少数患者可以是不产生M蛋白的未分泌型MM。多发性骨髓瘤常伴有多发性溶骨性损害、高钙血症、贫血、肾脏损害。由于正常免疫球蛋白的生成受抑,因此容易出现各种细菌性感染。
 骨髓瘤的发病率估计为2-3/10万,男女比例为1.6:1,平均发病年龄60岁,大多患者年龄大于40岁。
 人类发现骨髓瘤这个疾病已经有160年的历史,一直缺乏有效的治疗手段。近十年来,随着医学水平的进步,化疗、靶向治疗、免疫治疗等新方法的涌现,骨髓瘤的疗效有很大的进步,完全缓解率从5%提高到70%,平均生存期有五六年。
 侯健是国内最早开展骨髓瘤的靶向治疗、造血干细胞移植、免疫疗法的医生之一,在这些领域都有深入研究。回顾二十余年与骨髓瘤的抗争历程,侯健感慨道,“多发性骨髓瘤的诊治在长征医院血液科是传统项目,早期在国内血液病权威专家、导师孔宪涛教授的引领下,一步步提升临床和基础研究水平,现在学科综合评价已经达到国内领先水平。”
 上世纪70年代,长征医院血液科在孔宪涛教授的带领下,在国内最早开展骨髓瘤的诊断与治疗。侯健说:“孔宪涛教授那时真是白手起家,用的都是最简单的方法,从病人小便中提取特定的骨髓瘤蛋白,把这种蛋白打入马的体内产生并获得抗骨髓瘤蛋白的抗体。他带领团队,在骨髓瘤的诊断、免疫分型研究方面获得了极大进展,鉴定骨髓瘤患者是否产生这种特定的蛋白,据此确定患者是否患有骨髓瘤,绝大多数亚型都是长征医院鉴定出来的。”
 上世纪90年代,作为孔宪涛的博士,侯健开始负责骨髓瘤的免疫发病机制的研究。“骨髓瘤是发生在免疫效应细胞即浆细胞的恶性肿瘤,免疫功能异常既是重要的动因,也是严重的后果。我们结合国内外最新的文献,从骨髓瘤免疫功能异常的角度,研究如何触动疾病的发病和发展。研究发现,白细胞介素6因子能促进骨髓瘤生长,当时国际医学界对于这个因子的作用机制有很多争议,日本学者提出自分泌机制,认为这个因子是骨髓瘤细胞自己分泌的,法国学者提出旁分泌机制,认为是肿瘤微环境分泌的因子。而我们提出第三种学说‘而项性机制’,认为骨髓瘤细胞本身和在微环境中的细胞都能产生这一因子。”

 骨髓瘤复发难题
 2000年,侯健在国外做访问的时候,看到国外的报道,骨髓瘤使用免疫调节剂“沙利度胺”进行靶向治疗,效果良好。回国后,他立即开始寻找,发现国内一种治疗麻风病的药物正是同样的成分,于是他最早开始用“沙利度胺”治疗骨髓瘤。
 此外,他还在国内牵头免疫调节剂“来那度胺”治疗骨髓瘤的多中心临床试验,在国内最早使用蛋白酶抑制剂“硼替佐米”治疗骨髓瘤。
 这些新药应用之前,骨髓瘤患者平均生存时间仅有3年左右,随着这些靶向药物的广泛使用,骨髓瘤的完全缓解率大大提高,生存期逐渐延长,由一种不能治愈的疾病转变为一种可以控制的疾病。
 然而,靶向治疗并没有解决骨髓瘤的复发问题,化疗后虽然能完全缓解,但是一般两三年后就会复发。“就像打靶一样,如果对方是个移动的靶子,你总是盯着一个地方就不行。”侯健说,“骨髓瘤细胞在初诊和复发时的肿瘤特性已经发生改变,在靶向药物的狂轰滥炸下,肿瘤细胞不断进化,产生耐药性,因此要不断调整治疗方案。”
 解决骨髓瘤的复发难题,首先要研究骨髓瘤细胞的复发机制,搞清楚它的转化规律。侯健说:“我们在研究中发现,骨髓瘤的复发是一种微小残留病。当化疗之后,在显微镜下已经找不到肿瘤细胞了,你以为已经完全缓解,但是这些肿瘤细胞仍然存在的,就是一种微小残留病。另一方面,我们发现,与造血干细胞一样,很多肿瘤都有干细胞的存在(如白血病、乳腺癌),骨髓瘤肿瘤也有干细胞,干细胞具有不断繁殖、产生大量肿瘤子细胞的能力。”
 “打蛇要打七寸”,要阻止骨髓瘤的复发,就要研究骨髓瘤肿瘤干细胞的特性。但是,目前国际医学界在骨髓瘤干细胞的研究上仍然比较滞后,骨髓瘤到底有什么特性,目前还缺乏一个公认的标准,因此在检测中很难分清哪些是干细胞,哪些是肿瘤细胞。
 作为国际骨髓瘤工作组(IMWG)委员,侯健广泛参与有关骨髓瘤基础研究的国际合作,他与欧盟的一个组织合作,用国际最新的技术,建立骨髓瘤干细胞的检测方法,希望今后可以将骨髓瘤干细胞检测出来。

 造血干细胞移植
 总体来说,骨髓瘤完全缓解后,会一次次复发,目前来说仍然是一种不能治愈的疾病。侯健想到的是,“白血病可以用造血干细胞移植治愈,那么能否挑出一部分条件好的骨髓瘤病人,采用造血干细胞移植的方法治愈?”
 从2003年起,侯健启动了造血干细胞移植治疗骨髓瘤的探索,他挑选了一批50岁以下的年轻病人,做异体造血干细胞移植,十几年下来积累了50多例病例,这在国内也是最大的样本。研究发现,造血干细胞移植治疗骨髓瘤,长期有效率达到70%,与急性白血病的干细胞移植疗效相当。
 万事开头难,当时的国际指南中,并不推荐骨髓瘤患者做异体造血干细胞移植。侯健顶着巨大压力,开展了这项计划,这在当时无疑是个大胆的探索。他说:“这个项目推进很难,患者要年轻,要配型成功,还要有经济支持,找到符合条件的患者本身就很难。同时,治疗本身有一定风险,病人一开始都有压力,感到恐惧,我们要与病人反复沟通,把统计数据给他们看。我曾对一个病人说,上海平均寿命有80岁,你才40岁,还有很多的路要走,目前的药物治疗会一次次地复发,新药研发的速度赶不上病情的进展,而干细胞移植有效率为70%,可以达到不复发的目的。很多病人最后都选择了这个疗法。”
侯健至今仍然记得第一位移植患者,他的哥哥在长征医院骨科进修,得知侯健启动这个项目之后,就带着弟弟慕名而来。第一例病人,肯定会有纠结和恐惧,侯健跟病人反复沟通,最后患者兄弟捐献骨髓进行造血干细胞移植。现在十几年过去了,患者没有复发,情况良好,已经算临床治愈。前一阵患者来复查,感慨说:“庆幸当初一起做的这个决定,挽救了一条生命。”
在侯健的努力下,造血干细胞移植治疗骨髓瘤已经获得国际医学界的认可。在国际骨髓瘤工作组每年一次的会议中,侯健将研究数据拿来讨论,国际指南已经加上了一条,将造血干细胞移植作为推荐的方法,不过有严格的适应证,要求符合年轻、有复发的、高危的、有合适供者等条件。
诱导肿瘤细胞凋亡
瑞金医院王振义院士,运用药物维甲酸诱导白血病肿瘤细胞改邪归正,取得了巨大的成功。侯健受到启发,“所有的肿瘤细胞都有三大特征,一种是凋亡受阻,一种是增殖失控,一种是分化紊乱,如果能用靶向药物诱导骨髓瘤细胞凋亡,让其转化为正常细胞,这也是解决髓瘤的一个突破口。”
2005年,侯健带领团队开始了诱导肿瘤细胞凋亡的研究。在翻阅国外文献中发现,选一种治疗心脏病的药物,二甲氧基雌二醇(这是一种人体雌激素的天然代谢产物,在孕妇的尿液中存在)对骨髓瘤的细胞凋亡有作用,但是因为副作用大试验停止。侯健将这种药物拿来做体外实验,目前的研究处于动物实验阶段,何时能作为临床应用,仍然任重而道远。
近年来, 基因免疫疗法治疗骨髓瘤在国际上方兴未艾。总是走在国际前沿的侯健,从今年也开始探索基因免疫疗法。他说:“骨髓瘤本身就是免疫细胞的肿瘤,如果用免疫疗法,纠正免疫细胞的免疫异常,能发挥免疫细胞的功能,达到治疗效果。”
他正在研究的CAR-T治疗方法,是将体内的T淋巴细胞提取后在体外培养并转染抗体基因,使抗体能够识别到CD138骨髓瘤的肿瘤细胞,从而杀死肿瘤细胞。他说:“这种基因免疫疗法对急性淋巴性白血病疗效好,我尝试将其运用到骨髓瘤的治疗中。作为一项科研项目,我们严格遵守相关要求,每一例都要经过医院伦理委员会的批准讨论,不向患者收费,长期效果仍然需要进一步观察。”

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